複数の薬物を併用すると効果が増強されたり減弱する＝薬物相互作用

2種類以上の薬物を併用すると，どちらか一方の血中濃度が変化し，作用が増強したり減弱したりすることがあり，これを【薬物相互作用】といいます．

なお，相互作用は，薬物の間だけで起こるのではなく，薬物と食品の間でもおこります．

相互作用の例を以下に示します．

薬物と金属イオンが結合して，不溶体のキレートを形成し吸収が低下する例です．

なぜ，ドキシサイクリンの吸収が低下するのでしょうか？ヒントは，”不溶体”です．

もう一度，吸収と分布-1を参照しましょう．

薬物が吸収される際には，水に溶解するする必要がありましたね．

ドキシサイクリンは，テトラサイクリン系抗生物質で，構造式は以下になります．

赤で示した基本骨格をもつ薬物がテトラサイクリン系で，これらの抗生物質を使用するには，金属イオンとキレートを形成する可能性を忘れないようにしてください．

次は，たんぱく結合に関連した相互作用です．

血液の凝固を防ぐ目的で使用されるワルファリンカリウム（以下，カリウムは省きます）の分子量は346，アルブミンの分子量は約66,000です．アルブミンは，ワルファリンに比べると，とても大きいですね．

もう一度確認ですが，たんぱく結合を考えた際に，薬物は結合型と遊離型ありましたが，受容体と結合できるのはどちらだったでしょうか？【遊離型】

ここで，極端な例で考えてみます．

ワルファリン分子が100個，アルブミン分子が90個あり，ワルファリンはアルブミンと1：1で結合すると仮定します．

そうすると，遊離型のアルブミンは10個ですね．受容体と結合できる，つまり，薬理効果を発現できる分子は10個です．

ここでアスピリン分子を30個飲みました．アスピリンとアルブミンの結合率100％と仮定します．アスピリンは，ワルファリンよりアルブミンとの親和性（結合のしやすさ）がより強い薬物です．

そうすると，アスピリンは，アルブミンと結合しているワルファリン90個のうち30個を追い出します（遊離させる）．となると，遊離型のワルファリンの数は40個に増えます．いす取りゲームのようですね．

表にまとめると以下になります．

	ワルファリン単独	アスピリン30個併用
遊離型の数	10	40
結合型の数	90	60

遊離型のワルファリンの数に注目してください．受容体に結合できる遊離型のワルファリンの数は増えます．その結果，ワルファリンの作用は増強されます．

これが，ワルファリンとアスピリンを併用すると，ワルファリンの効果が増強されるメカニズムです．

次は，代謝系が関わる相互作用の例です．

ジヒドロピリジン系の血圧降下薬とグレープフルーツジュースの相互作用は，マスコミで報道され多く方が知っているようです．

クレープフルーツに含まれているフラノクマリン類が，代謝酵素のCYP3A4が働かないようにする（阻害）するため，ジヒドロピリジン系のニフェジピンの代謝が行われなくなります．

ニフェジピンの代謝が行われないと血中濃度はどうなりますか？

そうです，血中濃度はなかなか減少しくなり，これはニフェジピンの作用が増強されることを意味します．

ニフェジピン単独とグレープフルーツを併用した場合を考えると，併用時のAUCは，単独使用時と比べ【増大】します．

※ところでAUCはなんでしたか？

同内容の記事を，公益財団法人日本心臓財団のサイトから引用します．

薬と食品の相互作用①～カルシウム拮抗薬とグレープフルーツ～

グレープフルーツに含まれるフラノクマリン類という物質が、小腸上皮細胞にあるCYP3A4という代謝酵素を阻害することで、カルシウム拮抗薬の代謝が妨げられ、体内でのお薬の濃度が上がり、お薬の効果が強くなってしまうことが原因です。

相互作用の原因となるフラノクマリン類は、グレープフルーツの外側の皮と果肉の間の白い部分（アルベト）や果肉の部分にも含まれていると言われています。また、グレープフルーツだけではなく、スイーティー、ざぼん（ぶんたん、ばんぺいゆなど）、だいだいなどにもフラノクマリン類が含まれており、グレープフルーツと同様の相互作用が起こる可能性があります。

ニフェジピンとグレープフルーツジュースが相互作用を起こすと覚えるのは重要ですが，サイトに記載されたように，

”フラノクマリン類は，グレープフルーツだけではなく他の果実にも含まれており，グレープフルーツと同様の相互作用が起こる可能性がある”

と覚えると，応用できる範囲が広がります．

患者さんから質問された際には，添付文書に記載の”注意深く観察”と必要以上に不安感を抱かせないように，を念頭に置いて接することが重要だと思います．

相互作用は，他にも様々な種類があるので注意してください．たとえば，代謝酵素が増強され，AUCやCmaxが低下する組み合わせもあります．

最後に，ニフェジピンとグレープフルーツを併用した例をシミュレートした血中濃度グラフを見ましょう．